L'énigme de l'inflammation intestinale résoulue

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), un terme générique désignant un certain nombre de troubles intestinaux, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, demeure un défi clinique.

Les traitements actuels ne fonctionnent pas pour tous les patients et beaucoup cessent de fonctionner avec le temps. Mais en dépit de la diversité de leurs réponses au traitement, tous les patients atteints de MICI ont en commun: l'inflammation intestinale. Une meilleure compréhension de ce qui motive l'inflammation intestinale est donc importante pour trouver des médicaments efficaces et cohérents pour les patients.

De nos jours, des chercheurs de l'Institut de découverte médicale Sanford Burnham Prebys (SBP), en collaboration avec des scientifiques du Technion - Israel Institute of Technology, ont identifié une protéine responsable de l'inflammation intestinale. Cette découverte met en évidence de nouvelles opportunités pour la mise en place de thérapies ciblées. L'étude a été publiée dans la revu scientifique américaine Cell Reports.

«Les scientifiques savent depuis longtemps que les protéines associées à l'inflammation peuvent également être associées aux MICI. En fait, un diagnostic clinique approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis pour les MICI repose sur certaines de ces protéines. Pourtant, la cause de l'inflammation intestinale est restée inconnue », explique Yu Fujita, M.D., Ph.D., principal auteur du journal ainsi que stagiaire postdoctoral au laboratoire de Ze'ev Ronai, et professeur au Centre de lutte contre le cancer du SBI. "Notre étude a révélé que ce mystérieux acteur était une protéine faisant partie du système d'homéostasie des protéines de la cellule, RNF5."

Tout d'abord, les chercheurs ont créé des souris dépourvues du gène RNF5. Ces souris ont présenté des symptômes limités d'inflammation intestinale, mais lorsqu'elles ont été exposées à un agent induisant une inflammation, les souris ont développé une MICI sévère, indiquant que le RNF5 joue un rôle critique dans cette maladie. L'analyse biochimique des protéines pouvant être régulées par le RNF5 a permis d'identifier S100A8, une protéine qui était auparavant liée à un certain nombre de troubles inflammatoires et couramment utilisée pour la détection des MICI.

«Une fois que nous avons identifié S100A8 comme une protéine régulée par RNF5 dans les cellules qui tapissent l'intestin, nous avons réalisé que nous avions identifié un acteur important dans les MICI», ajoute Ronai.

En effet, des niveaux plus élevés de S100A8 ont été trouvés dans les cellules qui tapissent l'intestin, ainsi que dans le sang des souris dépourvues de RNF5, ce qui en fait un suspect dans l'étiologie de l'inflammation intestinale. Lorsque S100A8 est inactivé dans le sang via l'utilisation d'anticorps neutralisants, les symptômes graves de MII sont arrêtés. Cela montre son rôle dans le développement de la maladie et le désigne comme cible potentielle des produits thérapeutiques contre les MII.

«Nos résultats indiquent que RNF5 est le verrou qui maintient une protéine inflammatoire clé sous contrôle.Une fois cette serrure cassée, la boîte de Pandore est ouverte et S100A8 est libéré, provoquant une inflammation », explique Ronai.

Pour confirmer ces résultats dans un contexte de maladie humaine, les scientifiques ont testé des échantillons de tissus intestinaux de 19 patients atteints de colite ulcéreuse et les ont comparés à des échantillons prélevés sur des personnes en bonne santé. La gravité de la maladie était liée à des niveaux plus faibles de RNF5 et à des niveaux plus élevés de S100A8, reflétant les symptômes chez les souris dépourvues de RNF5.

«Les personnes atteintes d'une MII ont un besoin urgent de nouveaux traitements», ajoute Ronai. «Ces résultats soutiennent la recherche de réactifs thérapeutiques qui neutralisent le S100A8 ou un modulateur de RNF5. RNF5 semble également être un facteur prédictif potentiel de la gravité de la maladie et pourrait servir de marqueur de diagnostique.

William Jeffery Sandborn, M.D., directeur du centre des maladies inflammatoires de l'intestin à l'Université de San Diego Health, qui n'était pas affilié à l'étude, commente: «Presque chaque jour, je travaille avec des patients atteints de MII qui luttent pour contrôler leur maladie. De meilleurs traitements efficaces sur plus de patients sont nécessaires de toute urgence. Bien que tôt, cette étude met en évidence plusieurs cibles prometteuses qui pourraient conduire à des médicaments plus personnalisés ou à de nouveaux diagnostics pour les MICI, un sujet pour de futures enquêtes indépendantes.

SOURCE: Institut de découverte médicale de Sanford Burnham Prebys

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